다케다제약과 애로우헤드 파마슈티컬스가 알파-1 항트립신 결핍증(AATD) 관련 간 질환 치료를 위해 연구 중인 파지르시란(TAK-999/ARO-AAT)의 임상 2상 연구(AROAAT-2002) 결과를 뉴잉글랜드 의학 저널(NEJM)에 게재했다고 발표했다.

연구 결과는 유럽 간 연구 협회(EASL)의 연례 학회인 2022년 국제 간 회의(International Liver Congress™)에서 구두로도 발표됐다. NEJM의 논문은 인쇄에 앞서 ’파지르시란의 알파-1 항트립신 결핍증 관련 간 질환 치료 효능(Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency)’이라는 제목으로 온라인에 게재됐다. EASL의 발표 제목은 ’파지르시란에 의한 간 내 Z-AAT 합성 감소, 알파-1 항트립신 결핍증 성인 환자 소구체 부담 감소 및 간 질환의 조직학적 지표 개선(Reduction of Intra-hepatic Z-AAT Synthesis by Fazirsiran Decreases Globule Burden and Improves Histological Measures of Liver Disease in Adults with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency)’이다.

EASL에서 연구 자료를 발표한 파벨 스트르나드(Pavel Strnad, MD) RWTH 아헨의과대학(University Hospital Aachen) 교수 겸 AROAAT-2002 책임 연구원은 ”현재 AATD 관련 간 질환에 대한 특별한 치료제는 없다. AROAAT-2002 연구의 결과는 이런 환자들의 간 손상이 파지르시란 치료 후 유의미하게 개선될 수 있다는 여러 증거를 보여준다”고 말했다. 이어 ”특히 조직학적 소구체 부담 개선, 문맥 염증의 조직학적 징후 감소, 증가된 간 효소 정상화, 간 섬유증 개선 등은 모두 파지르시란이 간 손상을 빠르게 개선할 수 있다는 것을 말해주는 고무적 지표다. 또 간을 표적으로 하는 siRNA 치료제가 과거에는 치료할 수 없었던 간 질환의 실마리가 될 수 있다는 것을 보여줘 이 분야의 놀라운 혁신으로 언급되고 있다”고 덧붙였다.

파지르시란은 AATD와 관련된 희귀 간 유전 질환에서 돌연변이 알파-1 항트립신 단백질(Z-AAT)의 생성을 줄이도록 설계된 최초의 유망한 임상 시험용 RNA 간섭(RNAi) 치료제다. AATD 환자의 Z-AAT 축적은 진행성 간 질환의 원인으로 여겨져 염증성 Z-AAT 단백질의 생성이 감소하면 간 질환의 진행이 중단되고, 잠재적으로는 간의 재생·복원이 가능해질 것으로 예상된다. 미국 식품의약국(FDA)는 2021년 7월 파지르시란을 혁신적인 신약(BTD)으로 승인했고, 2018년 2월 희귀의약품(Orphan Drug Designation)으로 지정했다.

하비에르 산 마르틴(Javier San Martin, MD) 애로우헤드 최고의학책임자(CMO)는 ”AATD 간 질환 환자를 대상으로 한 공개 라벨 AROAAT-2002 임상 2상 연구에서 파지르시란으로 치료한 결과를 보여주는 흥미로운 데이터는 치료 효과와 더불어 간 건강을 나타내는 다양한 하위 지표의 개선 가능성을 시사한다. 또 세쿼이아(SEQUOIA) 임상 2상 연구도 곧 완료될 예정으로, 대규모 위약 대조 연구를 통해 파지르시란의 잠재력에 대한 추가 평가를 기다리고 있다”고 말했다. 그는 또 ”파지르시란은 연구에 참여한 모든 환자에서 높은 수준의 활성도를 보였고 RNA 간섭 경로가 어떻게 안정적이고 일관되게 유전자 발현을 억제하고 다양한 유전 질환이 있는 환자에게 긍정적인 영향을 미칠 수 있는지 보여줬다”고 설명했다.

위장병 치료 사업부 책임자 친웨 우코마두(Chinwe Ukomadu, MD) 박사는 ”이런 초기 결과는 파지르시란과 같은 RNAi 요법이 AATD 간 질환 환자의 상황을 역전시킬 수 있는 가능성을 보여주기 때문에 파지르시란을 통해 앞으로 환자가 간을 이식받지 않았으면 한다”며 ”우리는 애로우헤드와의 협력을 성공적으로 이어가고 소화기학 분야에서 다케다가 오랫동안 달성해 온 혁신을 기반으로 파지르시란 3상 연구를 시작할 수 있길 기대한다”고 밝혔다.